헬리코박터 파일로리 제균 치료에 있어서 최적의 약제 요법은?
What Is the Optimal Drug Regimen for Helicobacter pylori Eradication Therapy?
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전통적으로 국내 헬리코박터 파일로리(elicobacter pylori , H. pylori) 제균 치료의 1차 치료 방법은 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI)와 2개의 항생제(amoxicillin, clarithromycin)를 조합한 표준3제요법을 사용하였다. 그러나, 항생제, 특히 clarithromycin의 내성률 증가로 인해 제균율이 80% 미만으로 감소하면서 대한상부위장관·헬리코박터학회에서 2020년 개정한 H. pylori 진료지침에서는 다양한 약제 조합과 투여 기간이 제시되었다[1,2]. 즉, 1차 제균 치료로 PPI 기반 3제요법의 14일 사용, bismuth를 포함하지 않은 4제요법의 10일간 순차 치료 또는 동시 치료, clarithromycin 내성 검사에 따른 약제 선택, 그리고 일부 환자에서 bismuth 포함 4제요법의 10-14일 사용을 권고하고 있다[1].
제균 치료의 성공에 영향을 주는 요인으로 clarithromycin과 metronidazole 같은 항생제 내성, 환자의 순응도, 위산분비억제제의 산분비 억제능, cytochrome P450 2C19(CYP2C19) 유전자 다형성(polymorphism) 등이 있으며 항생제 조합, 투여 기간, 위산분비억제제의 종류, 항생제 내성 여부 등에 따라 치료 결과가 달라질 수 있다. 표준3제요법의 대안으로 제시되는 약제 조합으로 순차 치료는 PPI와 amoxicillin을 5일간 사용한 후 다음 5일 동안은 PPI, clarithromycin, metronidazole을 투여하여 항생제의 효과를 높이는 방법이고, 동시 치료는 PPI, amoxicillin, clarithromycin, metronidazole을 10일 동안 동시에 투여하여 항생제 내성을 극복하는 방법이다. 순차 치료는 처음 소개할 당시에는 기대가 컸으나 국내 전향적 다기관 연구에서 intention-to-treat (ITT) 제균율 76.3%, per-protocol (PP) 제균율 85.0%로 만족할 만한 결과는 아니었는데 이러한 요법은 복용법이 복잡하여 순응도가 저하될 수 있다는 우려가 있다[3,4]. 아울러 순차 치료는 clarithromycin 내성으로 인해 효과가 떨어지고 metronidazole까지 동시 내성이 있는 경우에는 제균율이 크게 감소하여 Maastricht VI 가이드라인에서는 clarithromycin 내성률이 높은 지역에서 1차 요법으로 권고하지 않는다[5]. 국내 환자를 대상으로 한 메타 분석에서 동시 치료와 순차 치료의 ITT 제균율은 각각 82.5%와 77.5%, PP 제균율은 91.5%와 85.5%로 동시 치료가 순차 치료보다 유의하게 높은 제균율을 보인 바 있다[6]. 그러나 동시 치료는 여러 항생제를 동시 투여하기 때문에 부작용 발생이 높을 수 있고 제균에 실패한 경우 2차 치료의 약제 선택이 어려울 수 있다는 점도 고려해야 한다.
PPI는 위 내 pH를 증가시켜 H. pylori의 증식 환경을 조성하고 항생제가 안정적인 상태로 작용하는 데 중요한 역할을 한다. 최근 칼륨경쟁적 위산분비억제제(potassium-competitive acid blocker, P-CAB)가 개발되었는데 PPI에 비해 식사 시간에 관계없이 복용이 가능하고 CYP2C19 유전자 다형성의 영향을 적게 받으며 강력한 위 내 pH 상승 효과를 보여 P-CAB을 이용한 제균 치료의 효과와 안전성을 평가하는 연구들이 진행되어 왔다. 국내외에서 시판 승인을 받고 사용 중인 P-CAB 계열 약제로는 vonoprazan, tegoprazan, fexuprazan이 있는데 이 중 vonoprazan은 가장 먼저 일본에서 개발된 P-CAB으로 국내에서 허가는 받았으나 시장에 출시되지는 않은 상태이다. 메타분석에서 vonoprazan 기반 3제요법의 ITT 제균율은 91.4%로 PPI 기반 3제요법의 제균율 74.8%에 비해 우수한 결과를 보였으며 clarithromycin 내성균에 대한 ITT 제균율은 82.0%로 PPI 기반 3제요법의 40.0% 보다 우월하였다[7,8]. 국내에서 개발된 P-CAB 제제인 tegoprazan 또한 PPI에 비해 강한 산분비 억제 효과를 얻을 수 있으며 국내에서 진행된 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 3상 임상시험에서 tegoprazan 기반 7일 3제요법의 제균율은 lansoprazole 기반 3제요법과 비교했을 때 ITT 분석에서 각각 62.9% 대 60.6%, PP 분석에서 69.3% 대 67.3%로 열등하지 않았으나 제균율이 70% 미만으로 낮았고 clarithromycin 내성군에서 우월성을 보이지는 않았다[9]. Tegoprazan 기반 7일과 14일 3제요법을 비교한 후향적 연구에서는 14일 요법과 7일 요법의 ITT 제균율이 각각 78.8% 대 63.9%로 14일 요법이 유의하게 높았으나 적합한 제균 치료의 조건인 ITT 80% 이상의 제균율을 보이지는 못하였다[10]. Tegoprazan이 PPI보다 우월성을 보이지 못한 이유로는 부족한 tegoprazan 용량, vonoprazan과 양성자펌프 결합 부위 등 약동학적 차이, 일본과 한국 간의 항생제 내성의 최소 억제 농도 분포의 차이 등으로 인한 것으로 추정하고 있다[9]. 국내에서 진행된 연구에서 tegoprazan 기반 14일 3제요법과 tegoprazan 기반 10일 동시 치료를 비교한 결과 ITT 제균율은 각각 76.4%와 85.9%, PP 제균율은 84.5%와 91.1%로 보고하여 10일 동시 치료가 14일 3제요법보다 우수한 제균율을 보였고, 다른 국내 연구에서 tegoprazan 기반 bismuth 4제요법을 1차 치료로 투여하여 PPI 기반 4제요법과 비교했을 때 ITT 제균율은 각각 80.0% 대 77.4%, PP 제균율은 90.3% 대 84.5%로 비열등함을 보여주었다[11,12]. 이러한 보고들은 tegoprazan이 PPI를 대체할 수 있음을 보여주나 관련 연구가 아직 많지는 않은 실정이다.
이번 연구는 H. pylori 1차 제균 치료에서 이러한 여러 약제 조합, 치료 기간, clarithromycin 내성 여부 등의 인자들이 미치는 영향을 단일 기관에서 포괄적으로 분석하였다[13]. 후향적 연구로 경험적 제균 치료를 받은 554명의 환자가 full analysis set (FAS) 분석에 포함되었고 FAS 제균율에 있어서 tegoprazan 기반 7일 3제요법은 61.6%, tegoprazan 기반 14일 3제요법은 77.5%, rabeprazole 기반 14일 3제요법은 71.1%, rebeprazole 기반 10일 동시요법은 73.1%, tegoprazan 기반 10일 동시요법은 80.5%로 나타나 tegoprazan 기반 7일 3제요법의 제균율이 가장 낮았다. 이는 경험적 표준3제요법의 경우 위산분비억제제의 종류보다 치료 기간의 연장이 제균 성공에 보다 중요한 요소임을 시사한다. 14일 3제요법과 10일 동시요법 간에 의미 있는 제균율의 차이는 보이지 않았으나 tegoprazan 기반 요법의 제균율이 각각 77.5%, 80.5%로 rabeprazole 기반 요법의 71.1%, 73.1%보다 상대적으로 높은 경향을 보였다. 또한 대상자 중 92명에서 clarithromycin 내성 돌연변이 검사가 시행되어 33.7%에서 양성으로 확인되었는데, 약제 순응도를 고려하여 bismuth 4제요법 등 맞춤형 치료 대신에 경험적 치료를 시행한 환자들이 분석에 포함되었다. 그 결과 clarithromycin 내성 돌연변이가 제균 치료 실패의 가장 강력한 인자였으며 이 경우 14일 3제요법과 10일 동시요법은 전반적으로 낮은 제균율을 보였고 tegoprazan 기반 요법이 rabeprazole 기반 요법보다 상대적으로 제균율이 높았지만 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다. 이는 clarithromycin 내성의 경우 clarithromycin 외에 다른 항생제를 선택하는 맞춤형 치료가 경험적 치료보다 더 효과적일 수 있음을 시사하나 하위군 분석에 포함된 대상자 수가 적고 맞춤형 치료와 비교 분석을 시행한 것은 아니어서 충분한 결론을 내리기에는 한계가 있다. 약제 이상반응은 10일 동시요법에서 가장 많이 발생하였는데 이는 기존 연구들과 유사한 결과로 투약 기간이 짧아 3제요법과의 순응도 차이는 관찰되지 않았다. 따라서, 임상에서 동시요법을 적용할 때는 부작용에 대한 충분한 설명이 중요할 것으로 생각된다. 이번 연구의 제한점으로는 단일 기관에서 후향적으로 분석한 결과로 대상자 수가 많지 않고 기관이나 지역별 항생제 내성 차이 등에 따라 치료 성적이 다를 수 있다는 점과 경험적 치료를 받은 환자만을 대상으로 하여 내성 돌연변이 검사 결과에 따른 맞춤형 치료가 비교되지 않았다는 점 등이 있다.
이번 연구 결과를 통해 제균 치료에 있어서 tegoprazan의 효능을 다시 확인할 수 있었으며 위산 억제 효과의 측면에서 PPI를 대체할 수 있는 약제로 도움이 될 것으로 보인다. 또한 clarithromycin과 같은 항생제에 대한 내성이 증가하는 추세에서 경험적 치료 대신 내성 검사에 따른 맞춤형 치료를 적극적으로 고려할 필요가 있을 것으로 생각된다. 앞으로 전향적인 다기관 연구를 통해 보다 효과적이고 안전한 H. pylori 제균 치료법을 찾을 수 있기를 기대한다.
Notes
Availability of Data and Material
Data sharing not applicable to this article as no datasets were generated or analyzed during the study.
Conflicts of Interest
The authors have no financial conflicts of interest.
Funding Statement
None
Acknowledgements
None