Clarithromycin 내성 증가로 인해 기존 표준 3제요법의 제균율이 80% 미만으로 급감하면서, 전 세계적으로 새로운 치료 전략에 대한 필요성이 높아졌다. 국내외 가이드라인에서는 항생제 내성이 우려되는 지역에서 bismuth 포함 4제요법 또는 bismuth 기반 요법을 1차 경험적 치료로 권고하는 추세이다. 이번 EVEREST-HP 연구는 중국 40개 기관에서 시행된 3상, 무작위, 삼중 위약(triple-dummy) 이중눈가림, 비열등성 임상 시험으로, 치료 경험이 없는 환자에서 rifasutenizol-amoxicillin-rabeprazole (14일) 삼제요법(RTT)과 bismuth-clarithromycin-amoxicillin-rabeprazole (14일) 요법(BCTT)을 비교하였다[1]. 수정 intention-to-treat 분석에서 제균율은 각각 92.0% (RTT) vs. 87.9% (BCTT)로 비열등성을 충족하였고, 사후분석결과, 다제내성 감염군에서는 rifasutenizol 기반 요법이 대조군대비 통계적으로 우월한 결과를 보였다. 이상반응은 rifasutenizol군에서 더 낮게 보고되었다(RTT 37% vs. BCTT 53%). 본 연구는 새로운 기전의 신약을 기반으로 한 단순화된 요법이 향후 Helicobacter pylori 제균 치료에서 의미 있는 대안이 될 수 있음을 시사한다.

항생제 내성 증가로 인해 기존 제균 전략의 한계가 지적되어 온 상황에서[2,3], H. pylori 제균 치료 분야에서 ‘새로운 약제 개발’이라는 가능성을 보여주는 본 연구는 단순한 약물 하나의 추가를 넘어, 치료 전략 전반의 방향성을 재검토하게 만드는 임상적 대안이 될 가능성을 시사한다. 그동안 rifabutin, nitazoxanide 등 일부 약제가 대안적 치료로 연구된 바 있으나, 이들 역시 기존 항생제의 재창출에 해당하며, 부작용 우려나 제한적인 근거로 인해 표준 치료로 자리 잡는 데에는 한계가 있었다. 특히 rifabutin은 골수 억제와 같은 중대한 이상반응 가능성과 결핵균 내성 유발에 대한 우려로 사용이 제한적이었고, 이전 nitazoxanide는 소규모 연구 결과에도 불구하고 일관된 임상 근거를 확보하지 못해 주요 가이드라인에 반영되지 못하였다. 이러한 상황에서 rifasutenizol은 H. pylori 제균 치료를 목적으로 처음부터 설계된 새로운 분자라는 점에서 기존 접근법과 차별화된다는 점이 주목할 만하다.

Rifasutenizol은 rifamycin과 nitroimidazole pharmacophore를 안정적으로 결합한 비절단(non-cleavable) 형태의 단일 분자로, RNA polymerase 억제와 nitroreductase 매개 DNA 손상이라는 두 가지 항균 기전을 동시에 표적으로 한다. 전임상 in vitro 연구에서 rifamycin 또는 nitroimidazole에 내성을 보이는 H. pylori 균주에 대해서도 항균 활성을 유지하는 것으로 보고되었으며, 자발적 내성 발현 빈도가 10-11 미만으로 매우 낮고, 기존 항생제 치료 후 잔존하는 생체막 및 구형 형태의 H. pylori에 대해서도 항균 활성을 유지하는 것으로 확인되어, 기존 항생제 전략과는 차별화된 기전적 강점을 가질 가능성을 보여준다. 다만 이러한 소견은 전임상 연구에서 확인된 결과로, 임상 환경에서의 장기적인 내성 발생 양상이나 반복 치료 상황에서의 내성 선택 압력에 대해서는 추가적인 검증이 필요하다[4]. EVEREST-HP 연구는 이러한 새로운 약제의 임상적 가치를 평가하기 위해 수행된 다기관 3상 무작위 이중 눈가림 비열등성 임상시험으로, 중국 내 40개 연구기관에서 치료 경험이 없는 H. pylori 감염 환자 700명을 대상으로 시행되었다. 연구 대상자들은 치료 경험이 없는 18-65세 환자가 선정되었고 [¹³C]UBT 양성 후 생검 및 조직 검사로 감염을 확인한 뒤, rifasutenizol 400 mg+amoxicillin 1 g+rabeprazole 20 mg (BID, 14일) 삼제요법과, bismuth potassium citrate 240 mg+clarithromycin 500 mg+amoxicillin 1 g+rabeprazole 20 mg (BID, 14일) 요법을 비교한 3상 비열등성 시험으로 진행되었다(비열등성 한계 -10%), 치료 종료 후 4-6주에 [¹³C] 요소호기검사를 통해 제균 여부를 평가하였다. 수정된 intention-to-treat 분석에서 rifasutenizol 기반 삼제 요법의 제균율은 92.0%로, 대조군의 87.9%에 비해 비열등성을 충족하였고, per-protocol 분석에서도 유사한 결과를 보였다. 특히 주목할 점은 연구 대상자의 약 85%가 하나 이상의 항생제에 내성을 보였고, 약 46%가 두 가지 이상 항생제에 내성을 가진 다제 내성 H. pylori 감염이었다는 점이다. Rifasutenizol은 본 연구에서 평가된 분리 균주 전반에서 기존 항생제 내성 여부와 관계없이 항균 활성을 유지하였으며, 특히 사후 분석(post-hoc analysis)에서 다제 내성(MDR) H. pylori 감염 환자군에서 rifasutenizol 기반 요법은 대조 요법 대비 통계적으로 유의하게 높은 제균율을 보여, 기존 항생제 조합 전략이 가진 내성 극복의 한계를 보완할 가능성을 시사하였다. 이는 기존 항생제 조합 전략이 가진 내성 극복의 한계를 보완할 수 있는 중요한 가능성을 시사한다. 안정성 측면에서도 전체 치료 관련 이상반응 발생률은 rifasutenizol군에서 대조군보다 유의하게 낮았으며, 보고된 이상반응의 대부분은 경증 또는 중등도에 해당하였다. Bismuth 등의 약제 사용시 임상 현장에서 마주하는 환자들의 불편감, 특히 금속성 미각 이상, 심한 오심, 복용 약제 수의 과다 등은 복약 순응도를 떨어뜨리는 주요 원인으로 알려져 왔다. Rifasutenizol군에서는 발생한 전체 이상반응 발생률(37%)이 BCTT 대조군(53%)에 비해 유의하게 낮았다. 특히 금속성 미각 이상(taste perversion)은 BCTT군 환자의 36%에서 보고된 반면, RTT군에서는 이러한 증상이 거의 관찰되지 않았다. 반면 RTT는 상대적으로 경미한 위장관 증상(설사, 오심, 어지럼 등)이 주를 이루었고, 대부분 경증 또는 중등도에 국한되었다. 이러한 점은, 단순한 제균율 증가 이외의 복약 순응도 측면에서도 강점으로 작용할 수 있다는 것을 보여준다[1,3]. 현재 국내외 가이드라인은 clarithromycin 등의 항생제 내성 검사 여부에 따라 치료 전략을 세분화하는 것을 권고하나, 실제 개원가를 포함한 임상 환경에서 모든 환자에게 내성 검사를 시행하기에는 비용-효과적 측면의 한계가 있기에 경험적 요법이 다수를 차지하는 현실이다[2]. 금번 rifasutenizol 기반 요법은 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 연구에서, 항생제 내성 여부와 관계없이 경험적 치료 옵션으로서 활용 가능성을 시사하는 안정적인 제균 성적을 보였다[5]. 물론 본 연구 결과를 국내 진료 환경에 그대로 적용하기에는 몇 가지 제한점이 존재한다. 연구가 중국 단일 국가에서 수행되었고, 비교 대조군이 국내에서 일반적으로 사용되는 bismuth 포함 4제요법과는 구성에 차이가 있으며, rifasutenizol은 아직 국내 허가 및 보험 급여가 이루어지지 않은 상태이다. Rifasutenizol은 rifamycin pharmacophore를 포함하는 새로운 항균제로, H. pylori에 대한 임상적 유효성과 안전성은 본 연구를 통해 입증되었으나, 결핵균을 포함한 다른 병원체에 대한 교차 내성 가능성은 본 연구의 평가 범위에 포함되지 않았다. 특히 rifamycin 계열 약제의 특성을 고려할 때, rifasutenizol 사용이 Mycobacterium tuberculosis의 내성 발생에 미치는 영향에 대해서는 현재의 임상 자료만으로 결론을 내리기 어렵다. 또한 본 연구는 단기간의 제균 치료를 대상으로 수행되었으며, 장기적인 항생제 노출이나 반복 치료 상황에서의 내성 선택 압력에 대한 평가는 이루어지지 않았다. 따라서 rifasutenizol의 광범위한 임상 적용을 위해서는 결핵균을 포함한 다른 세균에 대한 내성 영향과 장기 안전성을 평가하는 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다. 따라서 본 연구 결과를 국내 진료 환경의 1차 치료 전략에 즉시 적용하기보다는, 추가적인 임상 근거의 축적이 필요하다. 그럼에도 불구하고 EVEREST-HP 연구는 새로운 기전의 신약 개발의 필요성 및 가능성을 보여주고 항생제 내성 문제에 어떻게 효율적으로 돌파할 수 있는지를 보여주고 있다. 국내에서도 이러한 신약의 도입과 관련한 임상 연구가 활발히 논의되어, 항생제 내성이 높은 진료 환경에서 향후 H. pylori 치료 전략 수립에 중요한 근거를 제공할 수 있기를 기대한다.