The Relationship of Dysbiosis of Duodenal Microbiome and Functional Dyspepsia

Nayoung Kim

doi:10.7704/kjhugr.2024.0053

Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res > Volume 24(4); 2024 > Article

기능성 소화불량증과 십이지장 마이크로바이옴 불균형과의 관련성

Review

The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research 2024;24(4):327-338.

Published online: December 4, 2024

DOI: https://doi.org/10.7704/kjhugr.2024.0053

기능성 소화불량증과 십이지장 마이크로바이옴 불균형과의 관련성

김나영^1,^2,³

¹분당서울대학교병원 내과

²분당서울대학교병원 성차의학연구소

³서울대학교 의과대학 내과학교실, 간연구소

The Relationship of Dysbiosis of Duodenal Microbiome and Functional Dyspepsia

Nayoung Kim^1,^2,³

¹Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea

²Research Center for Sex- and Gender-Specific Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea

³Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Corresponding author Nayoung Kim, MD, PhD Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, 82 Gumi-ro 173beon-gil, Bundang-gu, Seongnam 13620, Korea E-mail: nayoungkim49@empas.com

Received August 8, 2024; Revised August 28, 2024; Accepted September 3, 2024;

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Functional dyspepsia (FD) is a common gastrointestinal disorder characterized by chronic or recurrent epigastric pain or discomfort and postprandial fullness, without a definite organic cause. Despite the importance of FD in terms of decreased quality of life and recurrence, treatment modalities have been unsatisfactory, mainly because of their complex and heterogeneous nature. A link between microbiome dysbiosis and low-grade inflammation, along with mucosal barrier disruption of the duodenal mucosa, has been suggested and may be a potential target for FD treatment. This link supports the gut-brain (overactive visceral signaling and pain modulation) and the brain-gut (abnormal central processing) axes in FD. A definite increase in Streptococcus and a reduced abundance of Prevotella, Veillonella, and Actinomyces have also been observed. In addition, bacterial overgrowth is frequently observed in the small intestine, and rifaximin treatment improves the symptoms of FD, especially in women. This evidence highlights the importance of bacterial ecology in the development of FD symptoms. However, further research is necessary to prove the causal relationship between duodenal mucosal microbiota dysbiosis and FD.

Key words: Dyspepsia; Microbiome; Duodenum; Dysbiosis

서 론

기능성 소화불량증이란 모든 의사가 경험하는 매우 복잡하고 이질적인 장애로 기질적, 전신적, 또는 대사상의 뚜렷한 원인이 없이 상복부 통증, 상복부 쓰림(epigastric burning), 식후 팽만감(postprandial fullness), 조기 포만감(early satiation) 등의 증상이 있으면 의심한다. 적어도 6개월 전부터 시작되었고, 지난 3개월 동안에도 증상이 있는 경우에 기능성 소화불량증으로 진단한다[1,2]. 기능성 소화불량증의 증상을 구체적으로 살펴보면, 상복부 통증은 가슴뼈 아래와 배꼽 사이의 부위를 가리키는 상복부에서 느껴지는 통증 내지는 상당한 불편감을, 상복부 쓰림은 가슴뼈 아래와 배꼽 사이에서 느껴지는 타는 듯한 뜨거운 느낌을, 식후 팽만감은 식사 후에도 위에 음식이 지속적으로 남아있는 듯한 불편감을, 조기 포만감은 식사를 시작하고 얼마 되지 않아서 섭취한 음식의 양에 비해 위가 가득 찬 듯한 느낌이 들고 이로 인해 식욕이 떨어져서 식사를 마칠 수 없게 되는 상태를 의미한다. 기능성 소화불량증은 상복부통증증후군(epigastric pain syndrome, EPS)과 식후불편증후군(postprandial distress syndrome, PDS)으로 구분하는데 이 두 가지 증상군은 발생기전, 치료 방향이 다소 다를 것으로 생각되고 있다. PDS는 적어도 일주일에 세 번 이상 일반적인 양의 식사 후에 식후 팽만감을 느끼거나, 조기 포만감으로 인해 규칙적인 식사를 다 마치지 못하는 환자의 경우에 진단이 가능하다. 이에 반해 EPS는 적어도 일주일에 한 번 이상 발생하는 중등도 이상 세기의 상복부에 국한된 간헐적인 통증 또는 쓰림이 있는 경우를 말한다[3]. 기능성 소화불량증을 유발하는 가장 큰 기전으로는 위의 기능이상 및 체성통증에 대한 과민성으로 생각하여(Fig. 1) [4] 이를 조절하기 위한 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI) 및 운동기능촉진제 등이 주된 치료 방법으로 활용되어 왔다. 이후 장뇌 상호작용 장애(disorder of gut-brain-interaction, DGBI) [5]라는 개념이 발전했고 최근에는 십이지장의 만성 저등급 염증과 점막의 호산구 증가가 증상 발생에 크게 작용하고 있음이 확인되어 주목받고 있다[6,7]. 십이지장 만성 염증이 질환 발생의 주요 원인 중 하나로 주목받게 되면서[8] 프로바이오틱스의 치료효과에 대한 연구가 진행되고 있다. 본고에서는 마이크로바이옴에 의한 저도의 십이지장염증이 기능성 소화불량증을 유발할 수 있는지 그 기전에 대해 기존에 발표된 논문들을 중심으로 알아보고자 한다.

본 론

기능성 소화불량증의 발생에는 여러 기전이 복합적으로 작용할 것으로 추측되고, 그 중에서도 위 배출능 이상, 내장 과민성, Helicobacter pylori 감염, 정신사회적 요인 등이 중요하다. 또한 기능성 소화불량증의 발생기전으로 위(stomach, 특히 위산의 분비 등)의 이상이 주된 역할을 할 것이라고 생각되었으나, 2000년대 중반 이후 십이지장 역시 기능성 소화불량증의 발생에 주요한 역할을 하는 것으로 생각되고 있다. 십이지장의 경우, 십이지장에 산을 주입하면 위 배출이 지연되고 위저부 순응도 낮아지며 팽만에 예민해진다는 보고[9]가 있었고, Talley 등[6]은 십이지장의 호산구증가증(eosinophilia)이 기능성 소화불량증, 그 중에서도 조기 포만감과 관련성이 있을 수 있음을 보여주었다. 또한 기능성 소화불량증 환자들에서 십이지장의 호산구증가증과 비만 세포 증가를 확인할 수 있었는데, 호산구 및 비만 세포의 증가는 십이지장 점막 세포의 장벽(barrier) 기능을 약화시키면서 위산 등의 유해자극의 통과를 용이하게 하여 소화불량 증상 등을 일으킬 수 있음이 시사된 바 있다[10]. 최근에는 이러한 호산구증가증과 비만 세포 증가가 십이지장 장내 마이크로바이옴의 변화에 기인한다는 가설이 제기되고 있다. 즉 기능성 소화불량증 환자에서 십이지장의 마이크로바이옴의 변화와 숙주의 면역학적 반응, 식이, 정신적 요인 등의 상호작용에 의해 기능성 소화불량증이 발생한다는 것이다. 한편 X 염색체에는 면역에 영향을 주는 유전자가 약 1000개 정도 있으나[11] Y 염색체에는 100개 정도에 불과한 바[12] 면역에 영향을 받는 십이지장 마이크로바이옴도 남녀 차이가 있을 것으로 추정된다. 특히 여자에서 기능성 소화불량증의 발병 빈도가 높고[13] 증상이 심하여 삶의 질이 낮았고[14] 기능성 소화불량증 기전의 전반적인 단계에서 삶의 질이 낮아[14] 남녀 성호르몬과 스트레스로 인한 예민도의 역할이 큼을 시사했다(Fig. 2) [15].

기능성 소화불량증 환자에서의 소장 마이크로바이옴

마이크로바이옴(microbiome)은 ‘특정 환경에 존재하는 모든 미생물들의 총합’을 의미하며, 인체 내에 존재하는 미생물은 99%가 세균(bacteria)이지만, 그 외에도 바이러스(virus), 고세균(archaea), 곰팡이(fungi), 원생동물(protozoa)까지 매우 다양하게 존재한다. 또한 인체 내 전체 미생물의 95% 정도는 대장을 포함한 소화기관에 주로 존재하고, 그 외 5%가 호흡기, 생식기, 구강, 피부 등에도 널리 분포하기 때문에 여러 학자들이 장내세균 연구에 집중하는 이유가 되고 있다[16]. 기존에는 인체 공생 미생물 수가 인체를 구성하는 체세포의 수보다 열 배 이상 많게 존재하는 것으로 알려져 왔다. 한데 최근 연구 결과에서는 인체 공생 미생물 수를 대략 체세포 수보다 조금 많은 4×1013개 정도로 추정하고 있고 우리 체중의 1 kg 정도를 차지하는 것으로 알려지고 있다[16]. 이들 장내 세균은 장 내벽(mucosal integrity)을 강화하여 병원균 침입을 방어하고, 면역체계를 성숙시키며 트립토판(triptophan), 비타민과 단쇄지방산(short chain acid, SCFA), 담즙을 생산하여 인체 대사 조절에 관여한다. 약 100여 종 이상이 존재하는데 크게 4개의 문(phyla)으로 구분될 수 있다. 소화기계에서는 크게 4가지의 문이 대부분인데 이들을 통상 세균 분류에 사용하는 그람 염색으로 나누면 그람 음성균이면서 수소를 생산하는 박테로이데테스(Bacteroidetes)와 프로테오박테리아(Proteobacteria)가 있고, 그람 양성균이면서 SCFA를생산하는 후벽균문(Firmicutes) 및 방선균(Actinobacteria)이 이에 속한다(Fig. 3) [8]. 대장에 비해 소장은 산과 산소가 많고 항균펩타이드(antimicrobial peptide)가 높으며, 연동운동이 커서 마이크로바이옴이 적다[17]. 빨리 증식하는 조건무산소균(facultative anaerobe)이 이러한 소장 환경을 잘 견디며 단순 탄수화물 분해를 잘 하는데[17] 이들에 적합한 문으로는 후벽균문, 프로테오박테리아 및 방선균이고 박테로이데테스는 상태적으로 잘 자라지 못한다(Fig. 3) [8]. 위치에 따라 점막에 접촉하고 있는 장내세균(mucosa-associated bacteria, MAM)과 내강에 존재하는 세균(luminal bacteria)은 기능적으로 차이가 많은데(Fig. 4) [18] MAM이 장내질환과의 관련 성이 높다[17,19]. 한편 인체 면역 및 대사 조절에 관여하는 장내 미생물의 균형이 깨진 상태를 장내 마이크로바이옴의 불균형(dysbiosis)이라 칭하는데 다양성의 저하와 함께 유익균의 감소/유해균의 증가라는 특징을 나타낸다. 위장관 dysbiosis는 비만, 간질환, 2형 당뇨, 영양실조 등에서 자주 관찰되며[20] 최근에는 과민성장증후군과 기능성 소화불량증과도 상관성이 있음이 여러 논문에서 시사되고 있다[20-22].

기능성 소화불량증 환자의 십이지장 점막 마이크로바이옴의 변화

최근 여러 논문에 의하면 기능성 소화불량증의 발병기전에 장내세균이 관여할 수 있음을 시사하고 있다(Table 1) [8,23-26]. 특히 기능성 소화불량증 환자에서 가장 큰 특징은 십이지장의 점막과 접촉하여 서식하는 사슬알균/스트렙토코쿠스(Streptococcus) 균주의 증가이고, 이러한 증가는 기능성 소화불량증 증상 정도와 상관관계가 있었다[23.24]. 그 외 Prevotella, Veillonella, Actinomyces 종의 감소가 보고되고 있는데[23] 이는 Streptococcus 증가와 반비례 관계를 가지고 있었다(Table 1) [8]. 또다른 보고 또한 기능성 소화불량증 환자의 십이지장 점막 Streptococcus 종의 분포가 내강 내에서 더욱 압도적인 우세 종으로 변화하여 다른 균종의 비율을 낮추는 모습을 관찰하여 이를 뒷받침했다[23]. 십이지장에서의 Streptococcus의 상대적 풍부함은 각종 상부위장 증상들과 양의 상관관계를 보여 위와 십이지장의 Streptococcus가 호중구를 활성화 시키고, heparin-binding protein 및 ‘resistin’ 등과 같은 염증반응 촉진물질의 생산을 증가시켜 기능성 소화불량증의 증상 발현에 기여한다고 해석되고 있다[27].

소장세균과다증식과 기능성 소화불량증의 관련성

DGBI가 소장세균과다증식(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)과 연결되어 있다는 보고들이 있었지만[28-33] 상당히 많은 연구들은 SIBO와 기능성 소화불량증에 동반된 dysbiosis 간의 관계가 독립적이라는 의견이 있어[34] 추후 더 많은 연구가 필요하다. SIBO는 공장에서 뽑은 액(jejunal aspirate)에서 ＞10⁵ 이상의 세균이 증식하거나 락툴로스 복용 후 시행하는 수소호기검사에서 양성일때 진단된다[8]. SIBO 환자 십이지장 점막에서의 차세대 염기서열 분석(next generation sequencing) 소견은 후벽균문의 감소와 프로테오박테리아의 증가로 나타나고 알파-다양성(alpha-diversity)이 감소하였는데 이들은 복부팽만(bloating)과 비례하였다[35]. 특히 이러한 SIBO는 대조군에 비해 기능성 소화불량증 환자에서 빈번했다[36]. 또한 흡수되지 않는 항생제인 리팍시민(rifaximin)을 복용했을 때 기능성 소화불량증 증상이 좋아졌으며 특히 여성환자에서 증상 호전을 보였다는 논문[37]은 SIBO와 기능성 소화불량증 연관성을 시사한다. 특히 최근 리팍시민과 섬유소[38,39], Lactobacilli 내지 Bifidobacteria 같은 프로바이오틱스[40] 및 메살라진(mesalazine)을 병용했을 때[41,42] SIBO 완치율이 올라간 것으로 보아 기능성 소화불량증의 기전으로 십이지장의 단순한 세균 증가보다는 SIBO에서의 dysbiosis와 염증 소견이 작용했음을 시사한다[8].

한편 십이지장 마이크로바이옴은 우리 장 속에서 살아가면서 인체가 섭취한 식품을 분해하여 다양한 대사산물(metabolites)을 만드는데, 이는 장 점막에 있는 혈관으로 흡수되어 인체의 각 부분을 순환하며 영향을 준다고 밝혀지고 있다. 복합 탄수화물은 대부분 아세트산, 프로피온산, 부티르산 등의 SCFA를 생성하는데, 이들은 담즙산과 같이 그 자체로 장운동을 촉진하는 기능을 가지고 있음이 알려졌다[43]. 이중 부티르산이 주목받고 있는데 그 이유는 부티르산이 장표피 세포벽을 공고하게 하고, 면역체계를 활성화시키며 내장신경계(enteric nervous system, ENS)와 연결되어 소화기관의 기능을 도와주기 때문이다[44]. 특히, 십이지장 내에 존재하는 SCFA의 경우 장운동을 촉진할 뿐 아니라, 십이지장에서의 중탄산염(bicarbonate)의 분비 조절을 담당하며, 세균과증식에 의한 기능성 소화불량증의 신체증상(somatic symptom)도 줄일 수 있는 다양한 효과를 보임으로써 기능성 소화불량증 증상을 호전시킬 수 있음이 시사된 바 있다[45]. 최근 Kim 등[46]은 기능성 소화불량증 환자의 대변에서 부티르산 생성 균주인 Butyricicoccus가 감소함을 제시했는데 이러한 감소가 특히 기능성 소화불량증 증상 정도와 상관성이 있음을 보고하여 이를 뒷받침해주었다.

소장 마이크로바이옴 불균형과 기능성 소화불량증 기전

앞에서 언급한 것처럼 장내 마이크로바이옴 불균형(intestinal dysbiosis)이 상부위장관 운동성에 영향을 미친다고 알려진 바 있다. 무균 마우스의 경우 ENS의 발달이 매우 미성숙하며, 운동신경총이 매우 약하게 관찰된다[47]. 한편 이러한 미성숙 ENS는 정상 세균총의 이식 및 정착으로 빠르게 정상화될 수 있음이 확인되어 장내 마이크로바이옴에 의해 장관 운동성이 회복될 수 있음을 시사했다[48]. 장점막 표피에 위치한 장내분비세포(enteroendocrine cells)는 마이크로바이옴으로부터 트립토판과 같은 대사산물 자극을 받아들여 장관계와 미주신경계를 모두 활성화시키는 과정을 나타내는데[49] 이러한 과정에 문제가 생기면 기능성 소화불량증이 발생할 개연성이 있다. 이러한 십이지장 마이크로바이옴과 관련된 기능성 소화불량증 발생 기전으로 제시되는 것으로는 1) 소장점막에의 음식물이나 세균성 항원 출현, 2) 면역을 담당하는 호산구와 비만세포의 활성화, 3) 식이요소와 관련된 국소적 신경 감작화(sensitization)와 전신적 면역활성화로 인한 증상 발생, 4) 양방향 뇌-장-축 회로에 의한 저도 염증 유지이다(Fig. 5) [8]. 이에 대해서 각 단계마다 현재까지 발표된 문헌을 참고하여 간단한 설명을 해보고자 한다.

미생물학적 항원과 ‘감염 후 기능성 소화불량증’

급성 위장관감염 후 발생하는 ‘감염 후 기능성 소화불량증’은 감염으로 발생한 항원 처리과정(Fig. 5)에서 면역활성화 기능장애(dysfunctional)의 결과로 나타나는 질환인데[50,51] 그 빈도는 기능성 소화불량증 환자의 10% 정도이고 급성 위장관염에 노출 후 6달 후에 정상 대조군에 비해 약 2.5배 자주 발병한다[52]. 이들에서는 지속적이고 미시적인 십이지장염[51]과 저등급 십이지장 염증이 발견되었는데 신경 섬유소(nerve fiber)로부터 5 nM 미만의 위치에 점막 호산구 및 비만 세포의 침윤이 확인되었다[53]. 장염 후 10년 후까지도 이러한 ‘감염 후 기능성 소화불량증’이 발생할 수 있는데[54] 개인에 따라 다르지만 주로 새로운(new onset) 기능성 소화불량증 형태로 나타나기도 한다.

호산구와 비만세포의 활성화에 의한 십이지장의 저등급 염증과 증가된 장점막 투과도

우리 인체의 장내 마이크로바이옴은 유아기부터 면역과 밀접한 관련성을 가지고 성장하는데 점막세포의 방어에 관련된 일련의 보전 기전(integrity)이 깨지면 장내 마이크로바이옴 및 이와 연관된 면역 작용에 의해 염증이 시작된다(Fig. 5) [8]. 이 과정에서의 중요한 염증전달 매개자로서 interleukin (IL)-1 발현 증가는 점막세포 integrity의 감소와 긴밀한 관련성이 있다[55]. 또한 NOD-like receptor 6와 같은 염증조절복합체(inflammasome)의 감소가 장 술잔세포(goblet cell)의 감소를 가져오고 점막 방어 체계를 약화시키는데 이는 다시 장내로 들어온 병독소 청소 기능을 약화시켜 결국은 장내불균형을 유발한다[56].

조기 포만감이 주된 증상인 PDS형 기능성 소화불량증 환자에서 십이지장 점막의 호산구 증가가 특징적 소견임이 보고된 이후, Walker 등[57]은 이들 질환군에서 천식 등 알러지와 연관성이 있음을 보고하였다. 이후 기능성 소화불량증 환자들은 저등급 십이지장 염증 상태에 놓여 있으며, 이는 점막 호산구와 비만 세포 침윤 증가로 이어졌다[54]. 이와 함께 점막 세포 zonula occludens (ZO)-1, claudins, occludin 등의 접합연접단백질(tight junction proteins, TJPs)의 비정상적 발현으로 인한 십이지장 장점막통합성 손상(impaired duodenal mucosal integrity)과 투과도 증가 현상이 나타남이 보고되었다[58]. 이러한 TJPs의 감소가 질환에 중요한 요소가 됨은 식도[59,60], 위·십이지장[61], 과민성장증후군[62]에서도 관찰된 현상이고 여기에 에스트로겐이 중요한 영향을 미침이 보고되었다. 즉 폐경 전 여성에서 TJPs 발현이 높아 미란성 식도염이나[63] 위·십이지장 궤양 유병률이 낮고[64], ZO-1의 발현이 낮아지면 여성에서 설사형의 과민성장증후군 발병률은 높아진다는 것이다[63]. 즉 십이지장 점막에 호산구와 비만세포가 증가하고 비만세포의 탈과립 현상이 기능성 소화불량증 환자에서 유의하게 증가하여, 이에 기인한 T세포 연관 알레르기 반응이 활성화되고, 그로 인한 점막하층 신경세포 칼슘 신호체계의 감소가 기능성 소화불량증을 유발하는 것으로 설명할 수 있겠다[65]. 한편 기능성 소화불량증과 관계있는 호산구와 비만세포 외의 다른 면역반응으로는 십이지장 점막세포 내의 림파구의 증가와[66] 전신적 사이토카인인 tumor necrosis factor-α, IL-1β, 및 IL-10의 증가를 들고 있다[67]. 또한 CD68-과 CCR2-양성 면역세포의 증가는 세균성 항원이 이들 요인 증가에 기여했음을 보여준다[51]. 이에 더하여 기능성 소화불량증에 대한 동물실험에서는 Clostridium과 Bacteroides 세균과 regulatory T세포 간의 긴밀한 연관성을 보여준 바 있다[68-70]. 하지만 이러한 설명이 설득력이 있으려면 인체 기능성 소화불량증 환자에서의 연구가 뒤따라야 하겠다.

식이요소와 관련된 국소적 신경 감작화와 전신적 면역활성화

기능성 소화불량증의 80%는 음식과 관련이 있어 국소적 신경 감작화와 전신적 면역활성화에서 중요한 요소는 소화된 영양분으로 알려지고 있다[8]. 즉 소화된 영양분은 소장의 점막하 감각신경세포(submucosal sensory neuron), 신경얼기 운동세포(myenteric motor neuron)를 자극하고 영양분에 따라 특이적으로 활성화시키는 신경 부위가 있다고 보고되고 있다[71]. 예를 들어 포도당, 지방, 캡사이신(capsacin) 등은 장벽 기능장애(barrier dysfunction)와 위산 과잉반응을 유발한다고 알려져 있지만 소장 마이크로바이옴과의 관련성은 확실하지 않다가 최근 이들 영양분에 의해 유발되는 증상이 Streptococcus와 Prevotella의 증가와 방선균의 감소와 비례 관계가 있음이 밝혀졌다[23]. 특히 이러한 세균의 증가는 다양성의 감소로 이어지고 있어[23] 영양분에 의한 기능성 소화불량증 증상 유발이 실은 장내세균 변화를 매개하여 발생함을 시사한다[8]. 특히 식이요소 중 지방(lipid)은 기능성 소화불량증 증상을 매우 잘 유발하는데 이에 대해서는 장내 마이크로바이옴과 담즙 신호전달이 관여할 것으로 추정되고 있다[8]. 그 이유는 공장 첫 20 cm에서 대부분 흡수되는 지방이 내장 투과도를 증가시키고, 장 마이크로바이옴의 먹이가 되며, 미주신경과 연관되어 뇌의 포만감을 유발하는 cholecystokinin 등의 호르몬을 매개로 하여 강력한 장운동과 팽창(distension)을 증가시키기 때문이다[72]. 또한 고지방 식이가 장벽 손상을 유발하는데 이러한 손상은 소수성(hydrophobic) 담즙산이 장내 마이크로바이옴 변화를 유발하면서 전염증상(pro-inflammatory) 면역 캐스케이드(cascade)가 활성화되기 때문이다[73,74]. 하지만 이러한 장내 마이크로바이옴의 변화가 어떤 기전으로 담즙 대사 및 기능성 소화불량증 증상, 장 기능에 영향을 미치는지에 대해서는 많은 연구가 필요하다.

기능성 소화불량증 환자에서의 양방향 뇌-장-축 회로

이러한 만성적인 저등급의 염증반응은 면역학적 기전과 자율신경의 긴밀한 상호반응에 의해 뇌에 영향을 줄 수 밖에 없다(Fig. 5) [8]. 또한 장내 마이크로바이옴과 뇌의 상관관계도 많이 알려지고 있는데 뇌는 장 운동, 분비, 장투과도, 고유판(lamina propria) 신경전달물질의 분비 등으로 장내 마이크로바이옴에 직접적으로 영향을 주고[8] 장내 마이크로바이옴 또한 대사물질, 신경전달물질 및 호르몬/미주신경 자극에 의해 통증, 수면, 무드, 인지에 직접적인 영향을 준다[75].

기능성 소화불량증 환자는 건강한 대조군에 비해 높은 비율에서 우울 불안 증상을 보이는데 그 중 1/3에서는 기능성 소화불량증 증상보다 선행하여 나타나고[76] 반대로 기능성 소화불량증 발병 이후 우울/불안 증상을 호소하기도 한다[76-80]. 즉 기능성 소화불량증 증상이 너무 괴로워 우울, 불안 증상이 생겼다는 주장이다. 최근에는 이들 기능성 소화불량증 환자의 전두엽, 체성감각 피질(somatosensory cortices), 해마(hippocampus), 편도체(amygdala), 내포(internal capsule), 뇌들보(corpus callosum) 등에서 이상 소견을 보인다는 보고들이 많이 나오고 있어 장뇌축 기전이 더욱 설득력을 얻고 있다[81-86].

이러한 뇌장축 기전의 근저에 기능성 소화불량증에 중요한 요인으로 만성 스트레스가 있는데 이는 장뇌축 및 시상하부-뇌하수체-부신피질축(hypothalamic-pituitary-adrenal)이 발동하게 하는 중요한 요소이다[87]. 이러한 스트레스는 장 투과도와 해로운 인자의 흡수를 촉진하고[88], 내장 운동의 부조화[89], 내장과감각을 유발하며[90] 염증을 활성화한다고 보고 되고 있다[91]. 흥미롭게도 Bifidobacterium longum 보충제가 대뇌 변연계(limbic system) 활성도를 감소시킨다고 보고되고 있는 데[92] 이는 아마도 미주신경과 관계있을 것으로 추측된다. 그 이유는 인체와 마우스 실험에서 Lactobacillus와 Bifidobacterium [93]이 미주신경을 매개로 한 불안억제 효과를 보였고 신경 복원과 관계있는 유전자 발현이 보고되었기 때문이다[94].

소장 마이크로바이옴 불균형에 의한 기능성 소화불량증 치료

PPI의 효과

기능성 소화불량증 환자에서 PPI와 같은 위산억제제는 몇 안되는 선택지 중의 하나이다. PPI는 십이지장의 위산 노출을 줄여 점막 보호효과를 갖는다. 일부 전향적 연구에서 PPI의 투약으로 십이지장 점막의 호산구 연관 염증을 줄이고, 증상을 개선시켰다는 보고도 있다[95]. 이는 점막 보호효과에 따른 점막 투과성 감소로 인한 결과로 보인다. 다만, 약제의 치료 효과에 있어서는 환자마다 매우 큰 차이가 나타나는 것이 현실이다. 일부 환자들은 약으로 증상이 전혀 개선되지 않으며, 특히 약제 투약 첫 1주간 증상 개선이 없는 환자군에서는 오히려 이를 복용하였을 때에 복부팽만과 같은 증상이 증가한다고 호소하기도 한다[96].

한편 PPI가 십이지장 점막 마이크로바이옴에 관련해서 좋지 않은 효과를 보인다는 논문도 발표되고 있다. 즉 1800명의 대규모 영국 쌍둥이의 분변 미생물총 분석을 통해 PPI 사용군의 장내 마이크로바이옴의 특징을 분석해 보았을 때, 이들은 장내미생물 다양성 지수가 PPI를 사용하지 않는 대조군과 비교하여 유의하게 낮았으며, 분변 내 Actinomycetales, Lactobacillales 그리고 Streptococcaceae과의 유의한 풍부도 증가가 관찰되었다[97]. Imhann 등[98]은 PPI 사용군에서 Rothia 속과 같은 구강 상재균의 과발현과 Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus 및 Escherichia coli와 같은 균종의 증가를 확인하였다. 한편, 조직검사를 통해 위 점막연관 장내세포의 차이를 확인한 연구에서도 H. pylori 감염 여부와 상관없이 Streptococcus가 약물 사용과 관련하여 유의하게 증가하였다[99]. 저자의 실험실 연구에서도 2년령 F344 노령 쥐(인체나이 80대)에게 2년령 되기 전 54주간 PPI를 사료에 넣어 복용하게 하면 Turicibacter 내지 Romboutsia가 증가하는 대신 유산균 등의 상재균 감소를 가져오며 대변에서의 부티르산이 감소하는 것으로 나타나 이들 보고와 비슷하였다[100].

장내 마이크로바이옴에 영향을 주는 프로바이오틱스 항생제

기능성 소화불량증에서의 장내미생물총 조절을 통한 증상 개선의 노력은 크게 2가지 형태의 중재 방법으로 나타났다[48]. 첫 번째는 프리/프로바이오틱스 및 포스트바이오틱스의 활용이다. 이와 같은 장내미생물총 개선 노력에 따른 부가적인 증상 개선이 가능할 수 있다는 가설 하에 여러 개별 연구의 데이터가 이 가설을 검증하였다[48]. PPI 단독 사용과 PPI와 Bacillus coagulans, Bacillus subtilis를 함께 투약한 군을 비교한 최근의 무작위 이중맹검 위약대조군 연구에서 프로바이오틱스 투약군은 Faecalibacterium, Roseburia, Leuconostocaceae 등의 SCFA 생산 유익균이 증가하여 PDS의 정량적 증상 개선을 가져온다는 보고도 있었다[26]. 하지만 5개의 무작위 대조 연구의 데이터를 이용한 메타분석 결과 프로바이오틱스 단독 사용은 기능성 소화불량증의 증상 개선에 유의한 연관성이 없다고 보고한 것으로 보아[101] 아직은 확실한 근거가 없는 것으로 보인다. 두 번째는 리팍시민과 같은 흡수되지 않는 위장관 항생제의 사용이다. 과민성장증후군 환자에서 기능성 소화불량증을 같이 가지고 있는 경우에서의 리팍시민 효과는 무작위 대조군 연구에서 검증된 바 있다[102,103]. 특히 복부팽만(bloating and flatulence)에 있어서는 위약 대비 10% 정도 더 치료 효과를 갖는 것으로 보인다[104]. 보통 리팍시민은 하루 600 mg에서 2400 mg까지의 용량을 단기간(7-14일) 사용하고 있는데 향후에는 최적의 용량을 확인하고 항생제 내성이나 Clostridium difficile 감염을 일으킬 수 있는 하위 그룹을 확인하는 후속 연구가 필요하다. 대변 미생물총 이식(fecal microbiota transplantation)은 건강한 미생물총을 사용하여 장내 마이크로바이옴을 회복시킴으로써 최근에 중증 과민성장증후군에서의 활용 예가 나타나고 있다[105]. 이에 따라 향후 불응성 미생물총 불균형으로 인해 만성적으로 증상을 보이는 기능성 소화불량증 환자군에서도 십이지장 마이크로바이옴에 이상이 있음이 확인되면 선택적으로 적용할 가능성이 있을 것으로 기대된다.

결 론

매우 이질적이고 만성적인 기능성 소화불량증의 발병 기전에 있어 십이지장 점막 마이크로바이옴의 불균형과 호산구, 비만세포의 침윤으로 인한 십이지장의 저등급 염증의 역할에 대한 과학적 증거가 늘어가고 있다. 이에 더하여 기능성 소화불량증 환자에서의 양방향 뇌-장-축 회로의 역할에 대해서도 연구 보고가 나오고 있다. 즉 기능성 소화불량증과 SIBO의 관련성이 있으며 장뇌축 측면에 대한 증거로서 이들 기능성 소화불량증 환자의 전두엽, 체성감각 피질, 편도체, 내포, 뇌들보 등에서 이상 소견을 보인다는 보고들이 나오고 있어 장뇌축 기전이 더욱 설득력을 얻고있다. 한편 전통적인 PPI 및 위장관 운동 촉진약물과 신경조절제들은 위 운동장애 개선과 내장과민성 약화를 목표로 하고 있지만 그 효과가 제한적, 선택적으로 나타나는 것이 현실이다. 이에 리팍시민 등의 항생제 치료 프리/프로바이오틱스 복용을 통한 십이지장 마이크로바이옴의 변화를 축으로 하는 새로운 임상시험이 진행되고 있어 향후 좀 더 나은 대안이 나올 수 있을 것으로 기대된다.

Notes

Availability of Data and Material

Data sharing not applicable to this article as no datasets were generated or analyzed during the study.

Conflicts of Interest

The author has no financial conflicts of interest.

Funding Statement

This work was supported by the National Research Foundation of Korea (NRF) grant funded by the Korea government (MSIT; RS-2024-00337453). The funder had no role in the preparation of the manuscript.

Acknowledgements

None

Fig. 1.

Relationships among suggested pathogenetic factors of FD. Many factors interacting in a complex web of relationships contribute to the manifestation of FD symptoms. Ultimately, the factors directly connected to symptoms are probably gastric motility and hypersensitivity. Adapted from Miwa et al. J Gastroenterol Hepatol 2011;26(Suppl 3):53-60 [4]., with permission of the John Wiley and Sons. GI, gastrointestinal; FD, functional dyspepsia.

Fig. 2.

Sex and gender related differences in pathophysiology of functional dyspepsia (FD). Although the detailed investigation is lacking, the underlying pathophysiology of FD likely to vary depending on women and men. That is, although the pathophysiology of FD is complex and heterogeneous, accumulating knowledge indicates that sex and gender difference in sex hormone, psychological distress, central signaling via corticotropin-releasing factor, altered functional connectivity of amygdala, ghrelin, genetic factor, gut microbiome, and luminal factor such as food might affect enteric nerve system, duodenal immune activation, mucosal barrier function, duodenal low-grade inflammation, or alteration of gut motility and sensitivity, resulting in the difference outcome of FD between women and men. Adapted from Kim and Kim. J Neurogastroenterol Motil 2020;26:322-334 [15]., under the terms of the Creative Commons License (CC-BY-NC).

Fig. 3.

Taxonomy of the small intestinal microbiota across the four main bacterial phyla. Pictured are key intestinal microbial species from phylum–class–genus. Adapted from Brown et al. Neurogastroenterol Motil 2022;34:e14372 [8]., under the terms of the Creative Commons License (CC-BY-NC-ND).

Fig. 4.

Luminal and mucosal colonic microbiota and their roles in gut homeostasis. Adapted from Seo et al. J Neurogastroenterol Motil 2013;19:433-453 [18]., under the terms of the Creative Commons License (CC-BY-NC).

Fig. 5.

Proposed disease model for the pathogenesis of functional dyspepsia. 1. Antigen presentation to the small intestinal mucosa, including food macromolecules or microbial antigens. 2. Activation of eosinophils and mast cells through an immune cascade. 3. Local nerve sensitization and systemic immune activation leading to symptomatology. 4. Maintenance of a low-grade state of inflammation through bidirectional gut–brain and brain–gut pathways. Adapted from Brown et al. Neurogastroenterol Motil 2022;34:e14372 [8]., under the terms of the Creative Commons License (CC-BY-NC-ND).

Table 1.

Microbial changes in functional dyspepsia compared with controls as reported in published literatures

Microbial change	Location	Number of FD patients	Number of control	Study
Increased relative abundance of Streptococcus	Duodenal biopsies	9 FD patients	9 matched endoscopynegative controls	Zhong et al. [23]
Increased relative abundance of Streptococcus	Mucosal brush samples of all sites in upper gut	11 FD patients	7 healthy controls	Fukui et al. [24]
Streptococcus abundance positively correlated with severe upper gastrointestinal symptoms	Mucosal brush samples of all sites in upper gut	11 FD patients	7 healthy controls	Fukui et al. [24]
Lower abundance of Prevotella, Veillonella and Actinomyces	Duodenal biopsies	9 FD patients	9 matched endoscopynegative controls	Zhong et al. [23]
Inverse relationship between Streptococcus and Prevotella, Veillonella and Actinomyces
Higher bacterial load negatively correlated with bacterial diversity
Higher bacterial load and lower bacterial diversity correlated with quality of life scores
Reduced beta diversity	Mucosal brush samples of all sites in upper gut	11 FD patients	7 healthy controls	Fukui et al. [24]
Unchanged alpha diversity
Increased Firmicutes
Increased Pseudoclavibacter and Tannerella, increased Veillonella, Cohnella, Sporolactobacillus, Propionigenium in saliva	Gastric and duodenal mucosal brush samples and saliva samples	25 symptomatic patients with dyspepsia, dysphagia and reflux	11 patients with achalasia	Cervantes et al. [25]
Increased duodenal Rothia, Clostridium, Haemophilus, and Actinobacillus
Increased gastric Pseudoclavibacter and Tannerella
Lower Neisseria and Porphyromonas abundance	Mucosal brush samples of duodenum	28 PPI-naive FD patients	30 healthy controls	Wauters et al. [26]

FD, functional dyspepsia; PPI, proton pump inhibitor.

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